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アルツハイマー病態の進行を防ぐ可能性、実験モデルで明らかに―国立精神・神経医療研究センター

国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター疾病研究第六部の荒木亘室長ら研究グループは、1月31日、アルツハイマー病の発症に関係する神経細胞の異常な変化は、アミロイドβオリゴマーを除去することによって回復しうることを初めて明らかにしたと発表した。

アルツハイマー病では、異常タンパク質であるアミロイドβが線維化し、脳内に老人斑となって蓄積すると、その影響によって神経機能の異常が現れると考えられている。特に、神経細胞の軸索の構成タンパク質であるタウタンパク質からなる異常凝集物の形成や、シナプスの減少などの異常は、病気の進行に深く関わっている。最近の研究から、アミロイドβは線維化の前段階ではオリゴマーという集合体を形成しており、初期の病態においては、このアミロイドβオリゴマーが神経細胞を障害し、病態の引き金として作用していると考えられている。そのため、できるだけ早い段階でアミロイドβの蓄積を抑える治療を行うことの重要性が指摘されているが、そうした治療によって病態が回復する可能性があるかどうかは、明確な実証がなされていなかった。

今回、研究グループは、アルツハイマー病の病態をよく反映している神経細胞モデルを用いて、アミロイドβオリゴマーによる神経細胞障害の可逆性について研究を行った。ラットの胎児脳由来の神経細胞を9日間培養した後、比較的低濃度のアミロイドβオリゴマーで2日間処理したところ、対照となる無処理の細胞と比較し、この細胞では、アルツハイマー病の脳で観察される細胞死誘導性の変化が現れるとともに、タウタンパク質の異常変化が認められた。さらに、シナプスの形成・維持などに重要な役割を持つβカテニンの異常変化も観察された。

これらの異常変化が可逆的なものかどうかを調べるため、アミロイドβオリゴマー処理をした細胞を2群に分け、一方は処理を継続し、他方はアミロイドβオリゴマーを含まない培養液に交換し（アミロイドβオリゴマーを除去）、2日間培養した。その結果、前者では、細胞死誘導性変化は増悪し、タウタンパク質、βカテニンの異常が持続した。しかし、後者では、細胞死誘導性変化、タウタンパク質の異常が無処理の細胞と同程度まで回復し、βカテニンの異常も部分的に回復した。さらに、βカテニンの異常はシナプス構造の破綻に関連していることが示唆された。これらの結果は、アミロイドβオリゴマーが主に細胞外から毒性作用を発揮していて、その結果生じる細胞内の障害性変化は可逆的なものであり、アミロイドβオリゴマーを除くことにより、回復可能なことを示す。

今回の研究結果は細胞モデルで得られたものだが、脳内の病態を間接的に反映していると考えられ、何らかの手段によりアミロイドβオリゴマーを除くことができれば、病態が回復する可能性がを示唆された。このことは、現在、開発が進められているアミロイドβオリゴマーの蓄積に対する抑制作用を持つ薬剤などを用いて、できるだけ早期の段階で治療介入を行うことにより、アルツハイマー病態の進行を防ぐ可能性を示す。また、アミロイドβオリゴマーの毒性を低減することも治療につながると考えられ、今後、研究グループでは、アミロイドβオリゴマーの毒性作用メカニズムや、新規薬剤の開発を目指した研究も進めていく。

◎国立精神・神経医療研究センター　プレスリリース
http://www.ncnp.go.jp/press/release.html?no=331