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＜基礎・応用研究に寄与＞次世代型アルツハイマー病モデルマウスの開発に成功――理研

理化学研究所は、4月14日、次世代型アルツハイマー病モデルマウスの開発に成功したと発表した。

今回開発した次世代型アルツハイマー病モデルマウスは、既存のアルツハイマー病モデルマウスに比べヒトの患者により近い病理を再現でき、アルツハイマー病の基礎・応用研究のための新たな世界標準のツールとして期待できるという。

【研究の背景】
アルツハイマー病の発症には、さまざまな要因があるとされており、脳内にアミロイドβペプチド（Aβ）が凝集しアミロイド斑となって過剰に蓄積することが、引き金になると考えられている。
アルツハイマー病の研究には病態を再現するモデル動物が使われることが多く、実際の作製では、病気の原因となる遺伝子を同定しその遺伝子を過剰に発現させるかまたは欠損させる。

アルツハイマー病のモデル動物を作る場合、これまでにAβの前駆体であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）の遺伝子変異が同定されているため、APPを過剰に発生させたAPP過剰マウスが使用されてきた。これを「第一世代アルツハイマー病モデルマウス」と言う。しかし、過剰発現したAPPが強い記憶障害などを引き起こし、また脳内のアミロイド蓄積もアルツハイマー病患者との類似性が低いなど、ヒトのアルツハイマー病モデルマウスとして適切とは言い切れなかった。

【研究の内容】
理化学研究所の研究チームは、より患者に近似したモデルマウスの開発に着手。まず、APPの発現法として、従来の過剰発現法ではなく、遺伝子を置き換える「ノックイン技法」を用いた。家族性アルツハイマー病の遺伝子変異を多重に、かつ同時に組み込んだターゲッティングベクター（特定の標的遺伝子配列に変異を導入したり、欠損させたりするための組換えを行うベクター）を作製し、ノックインによる遺伝子の置き換えを行うことで「APPノックインマウス（第二世代APPマウス）」の開発に成功した。

これまでのAPP過剰発現マウスでは、12か月齢からアミロイド斑の形成が認められるが、第二世代APPマウスでは、APPの発現量は野生型と同じであるにも関わらず、アミロイド斑の形成は6か月齢から確認できた。また、齢を重ねるほどアミロイド斑が多く形成され、蓄積するAβ種も患者と同様。神経炎症やシナプスの脱落もあり、18か月齢から記憶学習能の低下も認められた。

第二世代APPマウスは患者の脳のアミロイド蓄積に忠実なだけでなく、第一世代モデルマウスでしばしば発生する飼育・繁殖中の原因不明の突然死が起きないため、アルツハイマー病モデルとして極めて有用なモデルマウスであることがわかったという。

◎理化学研究所
http://www.riken.jp/