京都大学iPS細胞研究所(CiRA)は10月10日、患者由来iPS細胞とゲノム編集技術を用いた研究で、前頭側頭葉変性症のメカニズムの一端を明らかにしたと発表した。CiRA増殖分化機構研究部門、国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構などの研究グループによる。
神経変性疾患の多くは、タンパク質が異常に折りたたまれることによると報告されており、そのひとつに前頭側頭葉変性症(FTLD)がある。その一部は、タウタンパク質を作るタウ遺伝子の変異により発症する家族性疾患(FTLD-Tau)で、脳の前頭葉と側頭葉の神経が変性することにより萎縮し、認知症やパーキソニズム(手足のふるえ、筋肉のこわばりなどの症状)を呈する。これまでにiPS細胞を用いて神経変性疾患の病態が調べられてきたが、そのメカニズムの詳細はまだ明らかになっていない。
そこで、研究グループは、患者由来のiPS細胞から大脳皮質神経細胞へと分化させることで、病態を再現するとともに、DREADDと呼ばれる人工的なデザイナー受容体を用いて、FTLD-Tauのメカニズムを検証した。
研究では、2人の前頭側頭葉変性症の患者から作製したiPS細胞、遺伝子変異を修復したiPS細胞と健常者から作製したiPS細胞(対照群)にNeurogenin2という転写因子を加えて大脳皮質神経細胞へと変化させた。
すると、患者由来細胞と対照群との間で、神経細胞への分化のしやすさや神経細胞を示す指標となるタンパク質の発現に差はなかったものの、患者由来神経細胞では異常に折りたたまれたタウタンパク質が蓄積していた。また、神経活動を人工的に調節できるDREADDというシステムを利用することで、神経細胞間での情報伝達に重要な役割を果たすカルシウムイオンの細胞内への異常な流入が、異常に折りたたまれたタウタンパク質の蓄積や神経細胞の変性に関与するというメカニズムが、明らかになった。
今後、このモデルを用いたさらなる病態の理解と、新薬の開発につながることが期待される。また、タウタンパク質はアルツハイマー病をはじめとするさまざまな神経変性疾患の病態に関与していることが知られていることから、本研究はそれらの疾患の理解に向けた研究へも応用できると考えられるという。
◎京都大学iPS細胞研究所 ニュース
http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/newslist/news/161010-180000.html